在醫(yī)藥與農(nóng)用化學(xué)品制造領(lǐng)域，連續(xù)多步流動(dòng)合成技術(shù)因無需分離中間體、傳質(zhì)傳熱效率高、工藝安全可控等優(yōu)勢(shì)，被視為推動(dòng)行業(yè)向連續(xù)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)型的核心技術(shù)。然而，上下游反應(yīng)兼容性差是多步流動(dòng)合成面臨的核心挑戰(zhàn)，長(zhǎng)期制約著該技術(shù)的規(guī)模化應(yīng)用。

近日，福州大學(xué)陳芬兒/劉晨光研究團(tuán)隊(duì)在《JACS Au》聯(lián)合發(fā)表一篇關(guān)于多步流動(dòng)合成的論文《Enhancing Reaction Compatibility in Telescoped Multistep Flow Synthesis via Hybridizing Micro Packed-Bed/Micro Tubing Reactors: Application to Cyproflanilide and Broflanilide》，聚焦串聯(lián)多步流動(dòng)合成中的反應(yīng)兼容性難題，提出微填充床反應(yīng)器（μPBRs）-微管反應(yīng)器（μTRs）混合流動(dòng)系統(tǒng)的創(chuàng)新策略，并成功應(yīng)用于間二酰胺殺蟲劑環(huán)丙氟蟲胺和溴蟲氟苯雙酰胺的八步流動(dòng)合成，為連續(xù)化藥物 / 農(nóng)用化學(xué)品生產(chǎn)提供了關(guān)鍵技術(shù)支撐。

歐世盛為該研究提供了注射泵、柱塞泵、氫氣發(fā)生器、單通道催化劑評(píng)價(jià)裝置等設(shè)備支持，并提供了氫化反應(yīng)所用的非均相催化劑。

導(dǎo)圖

連續(xù)多步合成的困境

連續(xù)多步流動(dòng)合成通過微通道（內(nèi)徑 50-3000μm）將多步反應(yīng)串聯(lián)，可規(guī)避傳統(tǒng)批次 “一鍋法" 的效率低、安全性差等問題。但反應(yīng)類型的多樣性（如非均相氫化、均相酰胺偶聯(lián)、雙相脫鹵等）對(duì)溶劑、溫度、壓力的差異化需求，引發(fā)了四大核心挑戰(zhàn)：一是催化劑交叉污染，導(dǎo)致后續(xù)反應(yīng)失活；二是溶劑 / 試劑不匹配，需頻繁切換溶劑，削弱綠色化學(xué)優(yōu)勢(shì)；三是氣體依賴性反應(yīng)（如氫化）的壓力控制繁瑣；四是yiran氣體（如 H?）的安全風(fēng)險(xiǎn)。

此前，行業(yè)提出的解決方案均存在明顯短板：均相微反應(yīng)器級(jí)聯(lián)雖反應(yīng)快，但適用范圍窄；微填充床反應(yīng)器串聯(lián)需頻繁重裝催化劑，操作復(fù)雜；固相流動(dòng)系統(tǒng)則面臨溶劑依賴性樹脂溶脹問題。因此，開發(fā)兼具兼容性、靈活性與經(jīng)濟(jì)性的混合流動(dòng)系統(tǒng)，成為突破連續(xù)合成技術(shù)瓶頸的關(guān)鍵。

μPBRs-μTRs 的創(chuàng)新策略

針對(duì)性解決傳統(tǒng)串聯(lián)流動(dòng)合成中 “反應(yīng)條件不兼容、操作復(fù)雜、安全性低" 等核心問題，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將微填充床反應(yīng)器（μPBRs）與微管式反應(yīng)器（μTRs）串聯(lián)，構(gòu)建功能分工、優(yōu)勢(shì)協(xié)同的混合流動(dòng)平臺(tái)。并從反應(yīng)器設(shè)計(jì)、反應(yīng)條件篩選到工藝放大，構(gòu)建了完整的混合流動(dòng)合成研究體系，具體方法如下：

1. 反應(yīng)器系統(tǒng)搭建與參數(shù)設(shè)定

μPBRs 設(shè)計(jì)：填充 Pd/C、Ni 等非均相催化劑，采用 PFA（全氟烷氧基烷烴）材質(zhì) tubing（內(nèi)徑 1.6 mm 或 4.8 mm），根據(jù)氣 - 液流動(dòng)特性公式計(jì)算停留時(shí)間，控制反應(yīng)壓力（如氫化反應(yīng) 0.8 MPa）和溫度（60-130℃），并集成氫氣自動(dòng)分離裝置，避免下游氣體干擾。

μTRs 設(shè)計(jì)：選用內(nèi)徑 50-3000 μm 的石英或 PFA 微管，搭配微混合器（增強(qiáng)液 - 液 / 氣 - 液混合），通過高精度泵控制流速（如 20 mL/min），結(jié)合在線溫度傳感器調(diào)控反應(yīng)溫度（如酰胺偶聯(lián) 90℃、溴化反應(yīng) 130℃），針對(duì)低溶解度底物（如 5b）采用循環(huán)流動(dòng)設(shè)計(jì)，延長(zhǎng)反應(yīng)接觸時(shí)間。

系統(tǒng)集成：通過閥門和連接管將 μPBRs 與 μTRs 串聯(lián)，實(shí)現(xiàn) “硝基還原（μPBRs）→還原胺化（μPBRs）→酰胺偶聯(lián)（μTRs）→酯水解（μTRs）" 的無縫銜接，中間無需離線處理，同時(shí)配備在線取樣口用于反應(yīng)監(jiān)控（如 NMR 跟蹤中間體生成）。

2. 反應(yīng)條件篩選與優(yōu)化策略

溶劑篩選：針對(duì) N - 酰基 - N - 烷基苯胺中間體（5a、5b），分別測(cè)試甲苯、乙腈、EtOAc-EtOH（30:1, v/v）等溶劑，評(píng)估其對(duì)各步反應(yīng)兼容性（如氫化反應(yīng)效率、酰胺偶聯(lián)收率）的影響，最終確定 5a 用甲苯、5b 用乙腈作為 “通用溶劑"，減少溶劑切換步驟。

關(guān)鍵試劑與催化劑優(yōu)化：在亞磺酸鹽脫鹵反應(yīng)中，篩選相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），對(duì)比季銨鹽與二苯并 - 18 - 冠 - 6 的催化效果，發(fā)現(xiàn)后者可將收率提升 15%；在溴化反應(yīng)中，以 N - 溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴源，測(cè)試乙腈、甲苯等溶劑替代 DMF 的可行性，確定 130℃下乙腈為較優(yōu)選擇（轉(zhuǎn)化率 100%）。

雙活化策略開發(fā)（針對(duì)殺蟲劑合成）：針對(duì)胺 6（十氟苯胺衍生物） 親核低的問題，設(shè)計(jì) “酰氯原位生成 + 堿介導(dǎo)脫質(zhì)子" 雙活化方法，篩選 SOCl?用量（1.0 mol/L）、堿種類（LiHMDS、NaHMDS）及反應(yīng)溫度（100-130℃），通過控制變量法確定較優(yōu)條件。

3. 工藝放大與性能驗(yàn)證

小試驗(yàn)證：在毫升級(jí)反應(yīng)器中（μPBRs 體積 60 mL、μTRs 體積 60 mL），完成 5a、5b 及中間體 6 的合成，驗(yàn)證各步反應(yīng)收率和時(shí)間穩(wěn)定性（連續(xù)運(yùn)行 24 小時(shí)）。

中試放大：將亞磺酸鹽脫鹵反應(yīng)的 μTRs 內(nèi)徑從 1.6 mm 擴(kuò)大至 4.8 mm（體積 720 mL），保持流速和溫度不變，測(cè)試產(chǎn)量提升效果（從 21.3 g / 天增至 1.5 kg / 天），同時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng) pH（維持 5-6）和產(chǎn)物純度（HPLC 檢測(cè) > 98%）。

對(duì)照實(shí)驗(yàn)：針對(duì)每一步關(guān)鍵反應(yīng)，設(shè)置間歇反應(yīng)對(duì)照組（相同底物、試劑用量），對(duì)比流動(dòng)系統(tǒng)與傳統(tǒng)方法在收率、時(shí)間、溶劑毒性等方面的差異（如 Cyproflanilide 的酰胺偶聯(lián)步驟，流動(dòng)系統(tǒng)收率 90%、時(shí)間 7.5 分鐘，間歇反應(yīng)收率 19%、時(shí)間 3 小時(shí)），驗(yàn)證流動(dòng)系統(tǒng)的性能。

混合流動(dòng)系統(tǒng)的應(yīng)用

研究以 “N - 酰基 - N - 烷基苯胺類藥效團(tuán)（藥物 / 農(nóng)用化學(xué)品核心結(jié)構(gòu)）" 和兩種殺蟲劑（Cyproflanilide、Broflanilide）為合成目標(biāo)，驗(yàn)證了混合流動(dòng)系統(tǒng)的有效性，關(guān)鍵結(jié)果如下：

1. N - 酰基 - N - 烷基苯胺的 4 步串聯(lián)合成（硝基還原→還原胺化→酰胺偶聯(lián)→酯水解）

底物 1（5a，Cyproflanilide 中間體）：以甲苯為溶劑，總反應(yīng)時(shí)間 15.5 分鐘，收率 87%，遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)間歇合成（>9 小時(shí)，收率 86%）；

底物 2（5b，Broflanilide 中間體）：優(yōu)化為乙腈作 “通用溶劑"，總反應(yīng)時(shí)間 13.8 分鐘，收率 84%，解決了間歇合成中 “溶劑不兼容導(dǎo)致的收率低（69%）" 問題；

核心突破：μPBRs 的非均相加氫步驟兼容后續(xù)均相反應(yīng)的溶劑體系，無需溶劑切換，且催化劑無溶出。

2. 殺蟲劑關(guān)鍵中間體 6 的 2 步合成（亞磺酸鹽脫鹵→溴化）

亞磺酸鹽脫鹵（水 / 油 biphasic 反應(yīng)）：加入二苯并 - 18 - 冠 - 6 作為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），實(shí)現(xiàn)冠醚促進(jìn)該類反應(yīng)；流動(dòng)系統(tǒng)中反應(yīng) 1.5 小時(shí)，收率 85%，而間歇反應(yīng)需 8.5 小時(shí)且收率僅 68%；放大后產(chǎn)量達(dá) 1.5 kg / 天（4.8 mm 內(nèi)徑微管反應(yīng)器），pH 穩(wěn)定在 5-6，無需持續(xù)滴加堿中和；

溴化反應(yīng)：用乙腈（130℃）替代傳統(tǒng)高毒溶劑 DMF，30 分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物 6 收率 98%，解決了 “DMF 毒性和難回收" 問題。

3. 兩種殺蟲劑的 8 步全流程合成

Cyproflanilide：通過 “酰氯原位生成（130℃，30 分鐘）+ 堿介導(dǎo)脫質(zhì)子" 雙活化策略，流動(dòng)系統(tǒng)收率 90%（間歇反應(yīng)收率僅 19%），生產(chǎn)效率 3.9 g / 小時(shí)；

Broflanilide：針對(duì)底物 5b 溶解度差的問題，采用循環(huán)流動(dòng)反應(yīng)器生成酰氯，后續(xù)酰胺偶聯(lián) 7.5 分鐘完成，收率 86%（間歇反應(yīng)收率 45%）；

綠色化學(xué)指標(biāo)優(yōu)化：避免使用氯代溶劑、DMF 等有毒試劑，氫氣替代傳統(tǒng)金屬還原劑（如 Fe/Zn），減少酸性廢料生成，熱 / 質(zhì)傳遞效率提升降低熱失控風(fēng)險(xiǎn)。

研究結(jié)論和意義

本研究通過 μPBRs-μTRs 混合策略，實(shí)現(xiàn)了連續(xù)多步流動(dòng)合成中 “非均相 - 均相 - 雙相" 反應(yīng)的高效兼容，其核心價(jià)值體現(xiàn)在幾個(gè)層面：

技術(shù)突破：提出 “混合反應(yīng)器集成" 的新策略，為多步流動(dòng)合成的反應(yīng)兼容性問題提供通用解決方案；

應(yīng)用落地：實(shí)現(xiàn)環(huán)丙氟蟲胺和溴蟲氟苯雙酰胺的八步連續(xù)流動(dòng)合成，產(chǎn)物產(chǎn)率與純度均優(yōu)于傳統(tǒng)工藝，為農(nóng)用化學(xué)品連續(xù)生產(chǎn)提供可復(fù)制的工業(yè)化方案，有望推動(dòng)行業(yè)降本增效（如溴蟲腈生產(chǎn)周期縮短 90%，成本降低 30% 以上）。

方法學(xué)啟示：驗(yàn)證了混合反應(yīng)器系統(tǒng)在溶劑適應(yīng)性、催化劑固定化、工藝集成度上的優(yōu)勢(shì)，為藥物及農(nóng)化品連續(xù)制造提供新方向，助力行業(yè)向 “綠色、高效、連續(xù)" 轉(zhuǎn)型。

未來，隨著該系統(tǒng)在更多復(fù)雜分子合成中的應(yīng)用，以及自動(dòng)化在線監(jiān)測(cè)技術(shù)的整合，連續(xù)多步流動(dòng)合成有望成為醫(yī)藥與農(nóng)用化學(xué)品制造的主流技術(shù)，推動(dòng)行業(yè)進(jìn)入 “微反應(yīng)器驅(qū)動(dòng)的連續(xù)生產(chǎn)時(shí)代"。

主要圖表

1、Figure 2：展示 Cyproflanilide 中間體 5a（15.5 min，87% 收率）和 Broflanilide 中間體 5b（13.8 min，84% 收率）的 4 步串聯(lián)流動(dòng)合成，凸顯較傳統(tǒng)間歇合成的效率優(yōu)勢(shì)。

2、Figure 3：拆解兩種殺蟲劑關(guān)鍵步驟 —— 亞磺酸鹽脫鹵（流動(dòng) 1.5 h 85% 收率 vs 間歇 8.5 h 68% 收率）、溴化（乙腈替代 DMF，30 min 98% 收率）及最終偶聯(lián)（收率 90%/86%），量化流動(dòng)系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)。

3、Table 2：從收率、時(shí)間、溶劑等 6 維度對(duì)比流動(dòng)與間歇合成，如 5a 流動(dòng) 15.5 min 87% 收率 vs 間歇 > 9 h 86% 收率，直觀體現(xiàn)流動(dòng)系統(tǒng)綜合優(yōu)勢(shì)。

4、Supplementary Table 1：流動(dòng)實(shí)驗(yàn)設(shè)備信息表，其中，注射泵、柱塞泵、氫氣發(fā)生器、催化劑評(píng)價(jià)裝置為歐世盛提供的設(shè)備。

5、Supplementary Figure 7-9：分別展示 4 步串聯(lián)流動(dòng)合成的整體裝置、微填充床模塊與微管模塊，標(biāo)注各模塊的溫度、壓力、流速等關(guān)鍵參數(shù)，完整呈現(xiàn)從硝基還原到酯水解的全流程設(shè)備配置。其中包含歐世盛提供的氫氣發(fā)生器/催化劑評(píng)價(jià)裝置等核心組件以及射泵/柱塞泵。

參考文獻(xiàn)

論文DOI：10.1021/jacsau.5c00771